Фибросарком при възрастни

Фибросаркомът е рядък, силно злокачествен тумор от мезенхимен клетъчен произход. Той произхожда от патологично трансформирани фибробласти с вретеновидна форма и прекомерно висока честота на делене.

Според класификацията на СЗО на саркомите на меките тъкани, фибросаркомът се определя като част от фибробластните/миофибробластните саркоми. Те се разполагат предимно или в дълбоки меки тъкани или в съседство с костите.

Фибросаркомът рядко се формира по кожата. Вместо това по-често се фопмира в сухожилията и фасциите на дълбоките меки тъкани. Освен това фибросаркомът може да се появи във вътрешността на костите, като първичен или вторичен тумор. Първичният фибросарком на костта може да възникне в рамките на медуларния канал (кухината в гръбначния стълб, съдържаща гръбначния мозък).

Мястото на възникване може да е периостът. Предварително съществуващи костни лезии или увреждане на костите, предизвикано от лъчетерапия, могат да дадат началото на растежа на вторичен фибросарком на костта.

Могат да се разграничат два вида фибросарком:

Фибросарком от детски/конгенитален тип;
Фибросарком от тип за възрастни;

За разлика от инфантилния тип, който СЗО определя като средно злокачествен рядко метастазиращ тумор, фибросаркомът, срещащ се при възрастни, се класифицира като високо злокачествен тумор. Някога се е смятало, че фибросаркомът е най-често срещаният злокачествен сарком на меките тъкани при възрастни. Според актуални статистически данни от SEER, програма на Националния институт по рака, фибросаркомът при възрастни представлява 3,6 % от всички саркоми при възрастни.

Фибросаркомите възникват главно при хора на възраст между 25 и 79 години. Пикът на фибросарком от тип за възрастни е между 30 и 60-годишна възраст.

Диагнозата фибросарком се поставя чрез изключване на други възможни диагнози. С помощта на имунохистохимични и молекулярни техники е възможно да се подразделят допълнително различните подтипове фибросарком, които могат да бъдат много сходни по своята морфология, туморна генетика и клинична изява. Те включват:

Фибромиксоиден сарком с ниска степен на увреждане (LGFMS, тумор на Еванс);
Склерозиращ епителиден фибросарком и миксофибросарком.

Освен това, от фибросарком трябва да се разграничават други тумори от вретеновиден тип, като монофазен фиброзен синовиален сарком, злокачествен тумор на обвивката на периферния нерв (MPNST), солитарен фиброзен тумор (SFT), агресивна фиброматоза, както и вретеновидни типове ангиосарком, рабдомиосарком, лейомиосарком и епителиен сарком.

Фибросаркомът може да се появи близо до повърхността на кожата. В тези случаи трябва да се изключат вретеновидно-клетъчният малигнен меланом и саркоматоидният карцином. Важна е диагнозата на фибросарком, който възниква вторично при дерматофибросарком протуберанс (DFSP), тъй като той може да отговори на терапиите с имитиниб мезилат. Поради това диагностичните процедури трябва да се извършват задълбочено от всички участващи специалисти. Анамнезата и пълният клиничен преглед винаги трябва да предхождат образните, хистопатологичните, имунохистохимичните и молекулярно-генетичните изследвания.

Най-добрата съвременна терапия на фибросаркомите е обширното хирургично отстраняване. Въпреки че процентът на отговор на фибросаркомите към лъче- и химиотерапия е много нисък, те се използват широко като неоадювантно (следоперативно) и/или адювантно (предоперативно) лечение на тумора. В този контекст доксорубицинът в комбинация с други химиотерапевтични агенти е основното лекарство, прилагано при пациентите.

За да е по-лесно поставянето на точна диагноза и съответно за изготвянето на подходящ план за лечение, по-долу са обобщени диагностичните стъпки и типичните анамнестични, клинични, образни, хистологични и имунохистохимични характеристики на фибросарком.

Силно агресивният характер на този тумор, ниската степен на отговор към химиотерапия и високият процент на рецидиви на тумора допринасят за лошата му прогноза. Необходимо е да се проучат нови стратегии за лечение.

Диагностика на фибросарком

Анамнеза

Не е установена окончателна причина формирането на фибросарком. Въпреки това изглежда, че генетичните мутации и някои предразполагащи фактори оказват влияние върху етиологията му. Наблюдавани са обстоятелства, които могат да стимулират и да съставляват растежа на тумора. Те включват белези от тъкани, например в резултат на предишни изгаряния и поставяне на чужд материал, например съдови трансплантати и ставни ендопротези по време на операция. Други предразполагащи фактори включват предварително облъчена тъкан, съществуващ дерматофибросарком, добре диференциран липосарком или солитарен фиброзен тумор. Анамнезата винаги трябва да включва подробни въпроси, основани на симптомите за болка, изтръпване, за промени в размера и консистенцията на мекотъканната маса, както и за предишни лезии, хирургични интервенции и предишни лъчетерапии. Анамнезата винаги трябва да включва подробна медицинска и семейна история за различни видове заболявания.

Физически преглед

Пациентите с неясни и потенциално злокачествени мекотъканни образувания трябва да бъдат обстойно прегледани, за да се получи информация за тяхното местоположение, размер, форма, консистенция и връзка с околната тъкан. Определянето на обхвата на движение на близките стави, пълното невросъдово изследване, както и напипването на околните лимфни възли с оглед на туморни метастази, трябва да бъдат част от физическия преглед.

Фибросаркомът възниква главно в области, състоящи се от богата на колаген съединителна тъкан. Често фибросаркомът, тип за възрастни се среща в долните крайници, особено в областта около бедрата и коленете, ръцете и туловището. За разлика от тях, диагнозата фибросарком на ретроперитонеума, медиастинума, главата или шията е по-рядка. Фибросаркомът често се открива в дълбоките меки тъкани. Туморната маса се характеризира с твърда консистенция, сферична форма, рязко разграничаване от околната тъкан и среден размер 3-8 cm. Поради понякога дълбоката си локализация, доста неспецифичното и често безболезнено подуване на меките тъкани, този тумор може да остане неоткрит за дълъг период от време (феноменът „връх на айсберга“).

Симптомите се появяват, когато околните тъкани и/или органи са притиснати от инфилтриращия тумор. В зависимост от разположението на тумора могат да се появят нарушения при уриниране, болка, нарушено кръвообращение и ограничения в движението. Крайните стадии на фибросарком могат да бъдат придружени от анорексия, загуба на тегло и намалена работоспособност.

Дълбоко локализираните, с размер над 5 cm, с болка, свързана с образуванието, и постоянно нарастващите бучки са подозрителни за злокачествено заболяване. Пациентите трябва да бъдат насочени към референтни центрове за саркоми за допълнителни образни изследвания и биопсия и окончателна диагноза.

Образна диагностика

Ако анамнезата и физичестият преглед подсказват за потенциален тумор на меките тъкани, следващата стъпка е рентгеновата образна диагностика. Рентгенологичните образни изследвания играят важна роля за потвърждаване на диагнозата, за оценка на обхвата на тумора, за насочване на биопсията и за определяне на стадия на заболяването.

Силно се препоръчва мултидисциплинарна оценка на изображенията от онколози, радиолози и патолози. Процедурата на избор при изобразяване на тумори на меките тъкани на крайниците, таза или туловището е магнитно-резонансната томография, придружена от прилагане на контрастно вещество за оценка на кръвноснабдеността на тумора и некрозата. Меките структури, включително мускулите, мазнините, нервите и съдовете, както и некротичните, хеморагичните и едематозните дегенерации се гледат допълнително чрез ЯМР. Могат да се определят растежът и размерът на тумора, неговото поле, плътността на сигнала, хомогенността и разпределението на натрупването на контраст.

Рентгенологичната образна диагностика е важна за потвърждаване на съмнението за тумор, за определяне на локалния му обхват, за определяне на стадия на заболяването, за оценка на промените след лечение и за откриване на рецидиви на тумора.

В зависимост от локализацията и засягането на костите могат да се прилагат различни образни методи. Туморите на крайниците, таза и туловището се визуализират чрез ЯМР. При засягане на костите се препоръчват компютърна томография и рентгенография. Ултразвукът играе ограничена роля в диагностиката на саркомите на меките тъкани. Познаването на типичното представяне на фибросарком при всеки образен метод помага за разграничаването на тази туморна единица от други саркоми на меките тъкани.

Алтернативно, компютърната томография (КТ) или рентгенографията могат да помогнат за откриване на костното засягане. Компютърната томография на гръдния кош и корема/ таза или ЯМР на цялото тяло, или позитронно-емисионната томография (ПЕТ)-КТ могат да помогнат за откриването на далечни метастази. Компютърната томография се препоръчва и при ретроперитонеално разположени тумори. По-рядко може да се използва ултразвук, който да помогне за разграничаване на доброкачествени, кистозни и злокачествени, а не солидни туморни формации, и винаги трябва да бъде последван от ЯМР или КТ.

При рентгенологичното изобразяване фибросаркомът изглежда като неспецифични, често интрамускулно локализирани, яйцевидни лезии. Ръстът на фибросаркома се характеризира с изместване на околната тъкан.

Биопсия

Съществуват различни процедури за биопсия при саркоми на меките тъкани. Тя може да бъде направена чрез инцизионна или ексцизионна биопсия, извършена чрез отворена операция. Може да се използва и минимално инвазивна процедура, като тънкоиглена аспирационна биопсия или биопсия с ядрена игла.

Предимствата на минимално инвазивните биопсии пред отворените биопсии включват ниска честота на периоперативни усложнения и намален риск от замърсяване с туморни клетки.

Точна диагноза обаче може да бъде поставена само ако тъканните проби произхождат от отделни области в тумора и ако взетият материал е достатъчен за хистологично типизиране и класифициране. Поради често недостатъчното количество получена тъкан, тънкоиглените биопсии са критикувани и често се смятат за неподходящи като диагностично средство. Такава биопсията в диагностиката на фибросарком се препоръчва само ако цитологичната находка, която трябва да се интерпретира от опитен патолог, се сравни с предходните клинични и образни находки.

В онкологичните центрове, например, където може да се осигури интердисциплинарна комуникация и експертен опит, чувствителността на тънкоиглената биопсия е около 95 %. Чувствителността на биопсиите с основна игла (tru-cut) е още по-висока. Макар, че тънкоиглените биопсиите играят ограничена роля в първичната диагноза на саркома, те могат да се използват за потвърждаване на туморни рецидиви и нодални метастази.

За разлика от тях, количеството тъкан, получено при биопсиите с ядрена игла, обикновено е достатъчно, което прави биопсията с ядрена игла под ръководството на компютърна томография надеждна диагностична процедура. Ако туморът надхвърля размер от 3 cm и/или ако минимално инвазивните методи са се провалили, са препоръчителни хирургични биопсии. Туморите на меките тъкани с размер между 3 и 5 cm трябва да се биопсират чрез ексцизионна биопсия. Ако туморите надвишават размер 5 cm, може да се извърши биопсия от разрез, при която се резекционира само част от тумора. Полученият материал е основа за определяне на хистологичния тип и степен и последващо имунохистохимично изследване.

Определянето на злокачествеността на тумора става чрез определяне на степента му на диференциация. Най-широко препоръчваната система за класификация е тази на Групата за саркома на Френската федерация на онкологичните центрове (FNCLCC).

Три прогностично значими фактора:

– Диференциацията на туморните клетки;

– Митотичният индекс;

– Количеството на некрозата;

се оценяват независимо един от друг.

Накрая тези оценки се сумират и се оценява степента на тумора. Колкото по-ниска е общата оценка, толкова по-нисък е класът, толкова по-малко агресивен е туморът и толкова по-добра е прогнозата на пациента.

Съществуват четири степени за саркома:

GX (степента не може да бъде оценена),
G1 – туморите G1 се считат за нискостепенни.
G2 и G3 се считат за високостепенни.

Около 80 % от фибросаркомите са от висок клас, което отразява цялостния им агресивен характер;

Хистопатология на фибросаркома

Повечето саркоми на меките тъкани могат да бъдат отнесени към една от следните пет хистоморфологични групи:

Плеоморфен модел;
Епително-клетъчен модел;
Миксоиден модел;
Малък кръглоклетъчен модел;
Вретеновиден модел;

Верижноклетъчните саркоми представляват почти половината от всички саркоми.

Фибросаркомът принадлежи към вретеновидния клетъчен тип саркоми на меките тъкани. Верижноклетъчните се характеризират с овални до сгъстени ядра, уни- или биполярна цитоплазма и копиевидни, заострени клетки. Типичната картина на вретеновидните саркоми се дължи на фасцикулообразното разположение на клетките. Фибросаркомът се характеризира с паралелно разположени мономорфни фибробласти с вретеновидна форма. Често тези нишки от фибробласти са разположени под ъгъл перпендикулярно една спрямо друга, което създава впечатление за рисунка на рибена кост. Ядрата са изпъкнали, с различен брой нуклеоли и увеличен неправилен, груб, гранулиран хроматин с ограничена цитоплазма.

Плеоморфизмът е рядък. Количеството некротична и хеморагична тъкан, интерстициален колаген и митотични клетки корелира със стадия на злокачественост на тумора. Злокачествеността корелира и със степента на диференциация, която се оценява по системата за оценка на FNCLCC. В зависимост от това доколко злокачествените фибробласти се различават от нормалната тъкан, фибросаркомът може да се раздели още на:

Добре диференцирани;
Конвенционални;
Слабо диференцирани форми;

Обкръжаващата стромална тъкан може да придобие по-скоро твърд, келоидоподобен или хлабав или миксоиден характер.

Туморни маркери, използвани при диагностицирането на фибросарком

Имунохистохимичен (IHC) маркер

Хистопатологията сама по себе си не е достатъчна за ясното разграничаване на фибросарком от други вретеновидно-клетъчни неоплазми.

Имунохистохимията (IHC) се прилага в диагностиката на фибросарком, където специфичните реагенти с антитела позволяват откриването на диференциално диагностично важни туморни маркери. Туморните маркери са молекули като антигени на клетъчната повърхност, онкофетални антигени, ензими, рецептори, хормони, онкогени или цитоплазмени протеини. Те се експресират прекомерно или от самите злокачествени клетки, или в резултат на реакцията на организма към тумора. Могат да бъдат открити на повърхността на туморните клетки, в заобикалящата ги туморна микросреда, в кръвта или урината.

Туморните маркери се използват като част от мониторинга на терапията, контрола на процесите и наблюдението за рецидив на тумора. Използването на IHC маркери е от решаващо значение за диференциалната диагноза на фибросарком.

МикроРНК – диагностични маркери

Липсата на специфичност на IHC маркерите доведе до търсене на допълнителни биомаркери. В този контекст напоследък микроРНК (miRNAs) придобиха важно значение.

Терапия

Хирургична интервенция

Хирургията представлява стандартна терапия на локализираните саркоми на меките тъкани.

Хирургичната процедура зависи от локализацията на тумора, неговия размер и степента на злокачественост. В случай на интрамускулно локализирани тумори на меките тъкани засегнатият мускулен компартмент трябва да се изреже анблок като част от т.нар. компартментна резекция. В тези случаи адювантната (предоперативна) лъчетерапия не е показана.

От друга страна, ако туморите не достигат до мускулното начало и не са закрепени за него или в случай на разрастване, трябва да се извърши широка резекция. Ако е възможно, трябва да се постигне резекция без туморни граници, за да се сведе до минимум рискът от локални рецидиви. Това означава, че трябва да се отстрани не само самата туморна тъкан, но и част от съседната здрава тъкан поради инфилтративния растеж на фибросарком. Въпреки че понякога се препоръчва граница от 2 cm, все още не е определена общовалидна граница на безопасност. Причината се крие в зависещото от пациента засягане на критични анатомични структури като нерви и съдове. В случай на дълбоки, високостепенни, </> 5 cm големи тумори, лъчетерапията след резекция без туморни граници е силно препоръчителна. В случай на други констелации на туморен клас, размер и локализация, необходимостта от адювантна лъчетерапия в ситуация на резекция без туморни граници трябва да се обсъди мултидисциплинарно.

Химиотерапия

В допълнение към хирургията, лъчетерапията и/или хипертермията, химиотерапията е основен метод на лечение.

Като се насочват към бързо делящите се и пролифериращи клетки, като например злокачествените туморни клетки, химиотерапевтичните средства се използват широко за стабилизиране на заболяването и за ремисия на тумора. Адювантната (предоперативната) химиотерапевтична терапия при саркомите на меките тъкани е много спорна и поради това не е стандартно лечение при тези тумори. При пациентите с напреднал рак е най-вероятно да се наблюдава някаква полза.

Като цяло броят на лошите/нереагиращите пациенти сред пациентите с фибросаркоми е много голям. Това до голяма степен се дължи на силно изразената лекарствена резистентност на тумора. Установено е, че човешките фибросаркомни клетки установяват ко-резистентност срещу винкристин, актиномцин D, винбластин и етопозид при лечение с химиотерапевтичния агент от първа линия доксорубицин. Този феномен на придобита мултирезистентност е известен под термина мултилекарствена резистентност (МЛР).

Химиотерапията при пациенти с фибросаркоми в напреднал стадий се основава на антрациклини като лечение от първа линия. В този контекст доксорубицинът е най-широко прилаганото лекарство. Освен с доксорубицин, проценти на отговор над 15 % могат да бъдат постигнати и с актиномицин D и ифосфамид.

Проведени са редица проучвания от фаза III, за да се оцени ефектът на адювантната химиотерапия върху честотата на локалните рецидиви, честотата на далечните метастази, процента на преживяемост без заболяване и процента на обща преживяемост. Подобрение на общата преживяемост е установено само при 4-11 % от пациентите със сарком, лекувани с химиотерапия.

За разлика от адювантната химиотерапия, неоадювантното лечение се оказва по-ефективно. Пациентите с високостепенни фибросаркоми могат да се възползват от предоперативно лечение MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine).

Настоящ терапевтичен фокус – туморната микросреда

Както видяхме, агресивният характер, липсата на отговор на лечението с химиотерапия и високият процент на рецидиви на тумора допринасят за лошата прогноза на пациентите с фибросарком. Поради това са положени големи усилия за идентифициране на нови начини за забавяне на пролиферацията и миграцията му и за повишаване на чувствителността на тумора към лекарства, индуциращи апоптоза (физиологичен процес на самоунищожаване на клетката, който цели по-ефективното адаптиране на целия организъм към заобикалящата го среда), като например доксорубицин.

За тази цел обкръжаващата тумора тъкан, или строма, е в центъра на вниманието на новите терапевтични подходи. Туморната микросреда се състои от два основни компонента:

– клетъчен компонент, включващ свързани с тумора фибробласти, гладкомускулни клетки, адипоцити, ендотелни клетки и имунни клетки;

– екстрацелуларният матрикс (ЕКМ), който запълва междуклетъчното пространство. ЕКМ се състои основно от протеогликани, фиброзни протеини, адхезионни молекули и протеази и се характеризира с висока динамика;

Взаимодействието между туморните клетки и тяхната микросреда е важно за прогресията на рака, инвазията и метастазирането.

Прогноза при фибросарком

Прогнозата на фибросаркомите и саркомите на меките тъкани се оценява, като се вземат предвид възрастта на пациента, размерът, дълбочината и злокачествеността на тумора, засягането на нерви, съдове, кости, плътността на колагена, както и метастатичният потенциал и образуването на туморни рецидиви.

Неблагоприятните от прогностична гледна точка фактори за фибросарком включват:

Висок хистологичен клас;
Голямо количество тъканна некроза (> 50 %);
Голям брой митотични фигури (> 20/10 hpf);
Намаляване на колагеновите влакна в полза на увеличена клетъчност;
Дълбоко локализирани тумори;
Тумори, надвишаващи 5 cm;

Хистопатологичната оценка се счита за най-важния прогностичен показател. Пациентите с високостепенни фибросаркоми с голям риск от метастази най-вероятно ще имат полза от адювантна (предоперативна) терапия.

Установено е, че 80 % от фибросаркомите от тип за възрастни са високостепенни злокачествени образувания.

Независимо от степента, общата 5-годишна преживяемост е около 40-60 %. Десетгодишната преживяемост е съответно 60 % при нискостепенните и 30 % при високостепенните тумори.

В зависимост от степента на тумора, възрастта на пациента и хистологията на туморното поле, честотата на рецидивите варира между 12 и 79 %, като е необходимо да се установят средни стойности в диапазона 40-50 %.

При 10-20 % от пациентите, чиито тумори са били адекватно резектирани, се появяват рецидиви в рамките на 5 години.

В този контекст белите дробове и костите на аксиалния скелет са основното място на метастатично разпространение. В по-малък брой случаи се наблюдава и засягане на лимфни възли.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Диагнозата фибросарком е изключваща и точната диагноза е предпоставка за изготвяне на адекватен план за лечение. Следователно разбирането на типичните характеристики и особености на този тип тумор е важно за поставянето на точна диагноза.

Трябва също така да се има предвид, че всички подходи, споменати в тази статия, са части от пъзела. Сложността на рака е многоизмерна. Следователно туморната микросреда е само едно от измеренията при лечението на фибросарком.

Източник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5732833/