Лейомиосаркома (ЛМС) е злокачествено новообразувание с диференциация на меките мускули. Могат да бъдат класифицирани пет отделни групи, според мястото на възникване:
Вътрекоремни
Подкожни или дълбоки меки тъкани на крайниците;
Кожни;
Външни гениталии;
Съдови;
Това разграничение отразява различното биологично поведение, както и молекулярните промени, като по този начин се отразява на различните прогнози и терапевтични възможности. Съдовия ЛМС е най-рядко срещания, като възниква в стените на кръвоносните съдове, най-често от долната кава вена. Поради дълбоката си локализация симптомите са неспецифични, а заболяването се представя в напреднал стадий, понякога с метастази. Хирургичната операция е най-честия метод на лечение в комбинация с химио- и лъчетерапия. Поради рядкостта на това заболяване повечето лекари имат минимален опит в лечението му.
Смята се, че лейомиосаркома на меките тъкани представлява до 15 % от всички саркоми на меките тъкани. Този от съдов произход се среща рядко. Смята се, че съдовият лейомиосарком представляват 5 % от лейомиосаркома на меките тъкани, като половината от тях произлизат от долната кава вена или вените на долните крайници. Лейомиосаркомът се среща пет пъти по-често във вените, отколкото в артериите. Понастоящем в литературата са описани по-малко от 400 случая.
Обикновено най-засегнати са по-възрастните хора, като средната възраст при поставяне на диагнозата е 56 години (диапазон: 34-75), но интересното е, че повече от три четвърти от всички лейомиосаркоми на вена кава се срещат при жени. Това може да се обясни с хормоналното влияние върху растежа и пролиферацията на гладкомускулната тъкан. Лейомиосаркома е най-често срещаното злокачествено заболяване в съдовата система при възрастни и макар и рядко, някои случаи са докладвани в детската възраст. Разпределението на съдовите лейомиосаркомни образувания е обратно пропорционално на налягането в съдовото легло. Съдовите лейомиосаркоми се срещат по-често в големите вени, където налягането е по-ниско; най-често срещаното място е в долната кава вена, следвана от други големи вени. По-рядко съдовия ЛМС може да възникне в белодробната артерия и в големите системни артерии. През 1973 г. Кеворкян и Ченто извършват обширен преглед на всички случаи на съдов лейомиосарком, публикувани в литературата, и от общо 86 пациенти 33 са открити в долната кава вена, 35 – в други големи вени, 10 – в белодробната артерия, и 8 случая – в големите системни артерии. Съобщава се и за LMS, възникнал в артериовенозна фистула.
Различни автори съобщават, че между 24 и 90 % от ЛМС на меките тъкани възникват от кръвоносни съдове, така че истинската честота на съдовите ЛМС вероятно е подценена. Вследствие на това, истинското клинично поведение не е напълно изяснено. В този материал съдовият ЛМС се разглежда като тумор, произлизащ от голям съд.
Симптоматика
Клиничните симптоми са разнообразни, неспецифични и зависят от местоположението на тумора, скоростта на растеж и развитието на допълнителен кръвоток. Когато лейомиосаркома се развива в сегмента на горната кава вена, симптомите се проявяват като синдром на Буд-Чиари с хепатомегалия, жълтеница, течност в коремната кухина и гадене.
В средния сегмент симптомите са свързани с абдоминален дискомфорт и понякога са свързани със съдов компромис (напр. оток на долните крайници).
В долния сегмент симптомите се появяват сравнително късно (напр. оток, гадене и болки в гърба). По-редки проявяващи се симптоми са повтарящи се белодробни емболии и метастази. ЛМС могат да останат безсимптомни и често се диагностицират инцидентно.
Не се знае много за предразполагащите фактори и етиологията на съдовия лейомиосарком, а опитът, натрупан при лейомиосарком от други места, невинаги е пряко приложим към мекотъканния и съдовия аналог.
Диагностични методи
Рентгенографията е от съществено значение за диагнозата и тъй като симптомите са доста неспецифични, клиничната диференциална диагноза е широка и включва образувания като липосаркоми и лимфоми. Неизменно клиницистът ще назначи образно изследване, като например ултразвуково изследване (УЗИ), компютърна томография (КТ), ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) или позитронно-емисионна томография (ПЕТ). УЗ е доста неспецифично, така че КТ обикновено е метод на избор за първия подход, позволяващ биопсия под образно ръководство.
ЯМР няма специфично значение; обикновено е хипоинтензивен в Т1 и междинен в Т2, но може да бъде полезен при оценката на некрозата. МРТ има по-висока разделителна способност на меките тъкани, което позволява по-добро определяне на засегнатите съдови структури, и не излага пациентите на радиация. МРТ може да се комбинира и с ангиография за по-добра локална оценка на тумора. ЯМР с контрастно усилване на кавографията може да се използва за разграничаване на интралуминална маса от тромб и също така ще позволи да се определи степента на обструкция и развитието на колатерално кръвообращение.
ПЕТ скенера е предложен като ценен показател за степента на тумора. Направено проучване демонстрира връзка между по-високата стандартна стойност на поглъщане (SUVmax) и по-високия хистологичен клас и размер на тумора. Освен това той е полезен инструмент за оценка на далечни метастази. Следователно, изследването с ПЕТ скенер е ценно за вземане на предоперативно решение.
Въпреки ценността на рентгенологията, патологията е основополагаща и е златен стандарт при оценката на ЛМС
Подходящите критерии за злокачественост при мускулните тумори на меките тъкани са предизвикателство, тъй като тези тумори имат биологичен континуум. Няколко характеристики, като некроза, степен на диференциация, размер, клетъчност и атипия, помагат при диагностицирането на лейомиосарком срещу лейомиом.
Хистологичните оценки, използвани при класификацията, са основният гръбнак за терапията при саркомите на меките тъкани. LMS може да бъде класифициран според тристепенната система на Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Тази система за класификация взема предвид дедиференциацията (оценка от 1 до 3), митозите (оценка от 1 до 3) и некрозата (оценка от 0 до 2).
Системата TNM на Американския обединен комитет по рака/Съюза за международен контрол на рака се основава на размера на тумора, засягането на възлите и наличието на метастази и се използва широко като инструмент за определяне на стадия. Тя има няколко важни недостатъка, а именно при неоплазмите на меките тъкани, поради голямото разнообразие от единици и прогностично поведение. За да се преодолеят тези ограничения, се разработват по-нови инструменти, като например нормограми.
Международният регистър на лейомиосарком на долната кава вена (IRIVCL) е създаден с цел изучаване на естествената история на ЛМС на долната кава вена и с общо 218 пациенти е най-голямата публикувана серия от случаи. В този регистър 21,6 % от пациентите са имали добре диференциран тумор, 25,2 % са били умерено диференцирани, а в 23,8 % са били лошо диференцирани; при 29,4 % от случаите не е била налична класификация [9].
Съдовият ЛМС метастазира предимно чрез хематогенно разпространение. Метастази могат да се появят в костите, кожата, бъбреците, мозъка, особено в черния дроб и белите дробове и по-рядко в регионалните лимфни възли. Скоростта, с която туморите метастазират, зависи от разположението на тумора спрямо стената на съда. Интималните саркоми са по-склонни да метастазират в сравнение с интрамуралните.
Истинската честота на васкуларните LMS най-вероятно е подценена и поради това истинската прогноза не е известна. Това може да е причината данните за прогнозата да варират толкова много в различните публикации. В някои проучвания се посочва, че ЛМС на долната кава вена има по-лоша прогноза от ретроперитонеалния ЛМС, докато в други проучвания се предполага, че прогнозата е подобна на тази на ретроперитонеалния ЛМС и на ЛМС на матката, а в други дори се предполага, че прогнозата е по-добра от тази на ЛМС на матката. Общоприетото мнение е, че ЛМС се характеризират с агресивно клинично протичане.
В едно проучване се съобщава, че 3-годишната преживяемост е 100 %. Петгодишната преживяемост варира между 31 и 62 % , а 10-годишната преживяемост в едно проучване е 29,5 %, но в някои проучвания се съобщава за преживяемост, достигаща 22 % . Общата преживяемост на пациентите с метастатичен васкуларен ЛМС е подобна на тази, наблюдавана при метастатичен ЛМС на други локализации. В най-мащабното проучване до момента, IRIVCL, прогнозата е определена като мрачна. От 218 пациенти проследяването е било налично при 180 пациенти. В популацията от пациенти, които не са били подложени на операция, всички са починали от прогресия на заболяването след медиана от 2 месеца (средно 4,7 ± 1,1 месеца), а пациентите, подложени на палиативна резекция, са преживели 19 ± 3,9 месеца. Средната преживяемост на пациентите, подложени на радикална резекция, е 36 месеца (средно 42,3 ± 3,9 месеца).
В същото проучване няколко фактора са били свързани с прогнозата. За да се проучи прогнозата, е направено разделение въз основа на местоположението (горна, средна и долна трета), като това разделение е важно като различен хирургичен подход въз основа на топографията.
Радикалната резекция на тумора, наличието на коремна болка при представянето и разположението на тумора в средния сегмент на вена кава са добри прогностични фактори. Оклузията на долната кава вена, отокът на долните крайници и разположението на тумора в горния сегмент на долната празна вена са свързани с по-лоша прогноза.
Авторите предлагат едно от обясненията за по-лошата преживяемост на туморите, възникващи в горния сегмент, което е техническата трудност за пълна ексцизия. Разположението на ЛМС в средния сегмент и по-добрата му преживяемост се свързват с по-ранните симптоми и съответно по-бързото разпознаване на заболяването и терапията. В повечето случаи изходът от ЛМС е свързан с размера на заболяването. Пациентите с положителни граници имат по-лоша прогноза. Различни проучвания потвърждават, че интралуминалният растеж е свързан с по-лоша прогноза; едно от възможните обяснения може да бъде съдовото разпространение и развитието на далечни метастази. Метастатичният риск е основният фактор за лошия изход; въпреки това са регистрирани и дългосрочно оцелели в метастатична обстановка. Умерената до слаба диференциация на тумора също се свързва с по-лоша прогноза, но изненадващо не е установено, че класификацията на FNCLCC влияе на прогнозата.
Васкуларните ЛМС често рецидивират на отдалечени места, като честотата на метастазиране е 50 % .
Интималните саркоми имат по-лоша прогноза в сравнение с интрамуралните тумори, тъй като имат по-голям метастатичен потенциал, метастазират по-рано и голям процент от случаите са вече дисеминирани по време на поставяне на диагнозата. В две проучвания се съобщава, че ЛМС, възникващи от артерии, имат по-агресивно поведение в сравнение с венозните ЛМС. Слабо диференцираните ЛМС често губят един или повече гладкомускулни маркери. Съвместната експресия на desmin, h-caldesmon, α-SMA и гладкомускулен миозин или експресията на три от по-скоро описаните маркери ACTG2, CFL2, CASQ2, MYLK2 и SLMAP се свързва с по-добра прогноза. Прогресивната загуба на миогенна диференциация има отрицателна прогностична стойност. Загубата на конвенционалните маркери за гладка мускулатура и SLMAP, ACTG2 и MYLK се свързва с по-лоша прогноза. В същото проучване експресията на desmin и CFL2 в първичния тумор се свързва с по-добра прогноза.
Други проучвания съобщават за дифузна експресия на α-SMA в слабо диференцирани тумори, със загуба на експресия на desmin или h-caldesmon.
Високата експресия на цитоплазматичния β-катенин чрез имунохистохимия се свързва с по-висок процент на далечни рецидиви и намалена специфична за заболяването преживяемост. Повишените нива на IGF-1R са свързани с намалено време до появата на рецидив и специфична за заболяването преживяемост. Инактивирането на RASSF1A и p16INK4 се свързва с неблагоприятна прогноза, а намалените нива на p16 чрез имунохистохимия са показали, че са свързани с по-лоша прогноза.
Поради сложността на заболяването е необходим мултидисциплинарен подход при неоплазми със засягане на вена кава, тъй като за постигане на добър резултат са необходими множество стратегии и хирургични подходи.
Установяването на оптималното лечение на ЛМС на долната празна вена е предизвикателство поради ограничените познания и досега не е установен стандартен подход.
Пълната хирургична резекция, когато това е възможно, е крайъгълният камък на лечението. Палиативната резекция води само до подобряване на симптомите.
Усъвършенстването на хирургичните техники разшири възможностите за резекция на ЛМС на долната кава вена, като добрите резултати са налице дори при обширна резекция и прибягване до съдови трансплантати и реконструкции, позволяващи пълно отстраняване. Реконструкцията е разгледана в няколко статии, като са сравнени различни методики, като протеза или автоложна лепенка, директен шев или просто лигиране без реконструкция на IVC. В някои случаи реконструкцията на вената е извършена с помощта на перитонеална лепенка.
Необходимостта от съдова реконструкция не винаги е задължителна, особено ако венозната колатералност е добре установена; ако е необходимо, протезният политетрафлуороетиленов трансплантат изглежда най-добрият вариант. Това решение трябва да се извършва в центрове с голям обем на работа с мултидисциплинарен екип от саркомни хирурзи. ЛМС имат слаб отговор на химиотерапия и лъчетерапия, а ролята на химиотерапията и лъчетерапията все още не е установена. Тъй като рецидивите се свързват с неблагоприятна прогноза, когато радикалната ексцизия не е възможна, може да се използва неоадювантно или адювантно облъчване за локален контрол и намаляване на локалните рецидиви. Учените, обаче, не установяват намаляване на честотата на локалните рецидиви при пациенти, които са били подложени на периоперативна лъчетерапия. По този начин лъчетерапията има ограничена роля при лечението на пациенти със съдов ЛМС.
Химиотерапията може да се разглежда като адювантно лечение, но не е доказано, че подобрява преживяемостта, въпреки че това може да е свързано с липсата на стандартизация на използваните химиотерапевтични режими. При пациенти с високорискови тумори или висока метастатична тежест неоадювантната химиотерапия може да има роля чрез подбор на пациенти с по-биологично реагиращо заболяване. В систематичен преглед на 118 случая, агресивната предварителна хирургична резекция с ясни граници е ключът към дългосрочната преживяемост (60 месеца обща преживяемост). При 91,8 % от пациентите е извършена трансплантация на долна празна вена, което е позволило микроскопични свободни от тумор граници при 85,5 % от пациентите. Що се отнася до химиотерапията, най-използваните лекарства са доксорубицин и ифосфамид. В това проучване 88 % от пациентите са отговаряли на условията за авансираща резекция, но трябва да се посочи, че 52,8 % са отишли на операция без хистологично потвърждение на заболяването – процент, който в днешно време би бил почти невъзможен и контрапродуктивен.
Italiano и съавтори описват своя опит с четиринадесет пациенти със съдов ЛМС. В тяхното проучване при поставяне на диагнозата девет пациенти са имали локализирано заболяване, а петима – метастатично заболяване. В хода на заболяването петима пациенти са развили метастази. От пациентите с локализирано заболяване седем са оперирани, като при всички е извършена пълна груба резекция. Петима от седемте пациенти са получили следоперативна лъчетерапия. Двамата пациенти с локализирано заболяване, които не са били оперирани, са получили химиотерапия на базата на доксорубицин. Пациентите с метастатично заболяване при поставяне на диагнозата и в хода на заболяването са получавали антрациклинов режим като първа линия на терапия. В условията на метастатично заболяване най-добрият отговор е бил частичен отговор при двама, четирима са имали стабилно заболяване, а двама са имали прогресия на заболяването. Интересно е, че пациентите, лекувани с химиотерапия на базата на антрациклин, са имали подобен отговор на ЛМС на други места.
В проучването, LMS-04, проведено от френската група за саркоми, е показано, че асоциирането на доксорубицин с трабектин като терапия от първа линия увеличава преживяемостта без прогресия при пациенти с метастатично или нерезектабилно заболяване в сравнение със стандартния доксорубицин, макар и с по-висока токсичност. Проучване от de Graaff и сътрудници е изследвало синергичния ефект на доксорубицин и ABT-737, с добри резултати, но то е било насочено към ЛМС на меките тъкани. Въпреки това, тъй като обосновката е била насочена към експресията на Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-W чрез имунохистохимия, тя може да представлява добър терапевтичен подход при пациенти с непреодолим ЛМС на долната кава вена, тъй като експресията на протеините може да бъде оценена в биопсията.
Има съобщения за добри резултати с трабектин при лейомиосарком на меките тъкани. През 2021 г. са публикувани резултатите от проучването T-SAR на френската саркомна група. T-SAR е рандомизирано проучване фаза III, което сравнява трабектидин с най-добрите поддържащи грижи при пациенти с напреднал сарком на меките тъкани и демонстрира превъзходството на трабектидин в контрола на заболяването (с процент на обективен отговор > 20% и медиана на преживяемост без прогресия 5,1 месеца) в сравнение с най-добрите поддържащи грижи при тази група пациенти.
Напоследък се появиха нови техники, които могат да бъдат ценен помощник срещу рефрактерния ЛМС. Вирусните вектори, като например генетично модифициран херпес симплекс вирус тип 1 от трето поколение, демонстрират добри резултати in vitro. Основният недостатък на тази техника при съдови ЛМС е трудният достъп до тумора за вирусна инокулация. Въпреки това, с помощта на образно ръководство, това би трябвало да е лесно преодолимо ограничение.
Лигандът на програмираната смърт 1 (PD-L1) е голям напредък в областта на солидните тумори и има някои проучвания във фаза II, в които се оценява антитуморната му активност срещу саркоми. Установено е, че активността на PD-1/PD-L1 антагониста е по-висока при алвеоларен сарком на меките части и недиференциран плеоморфен сарком, с по-ниска степен на отговор при лейомиосарком.
Съдовите лейомиосаркоми са рядко срещани неоплазми и въпреки, че са проведени много проучвания, все още има ограничени познания за тяхната етиология, патогенеза и съответно за оптималното им лечение. Мултидисциплинарното лечение е от ключово значение за добрите клинични резултати; въпреки това прогнозата остава сравнително неблагоприятна. Хирургията е гръбнакът на лечението и в комбинация с неоадювантна терапия и лъчетерапия дава приемливи резултати. За да се задълбочат познанията в тази област, трябва да се проведат допълнителни проучвания с национално и международно сътрудничество, като се акцентира върху разбирането на етиологията и намирането на използваеми мутации, които могат да се използват за лечение.
Източник: https://www.mdpi.com/2813-2475/3/1/3
