Хордома

Хордома

Какво представлява?

Хордома е много рядка форма на първичен рак на костите, за която е известно, че засяга само 1 индивид на 800 000 човека всяка година. Тя представлява по-малко от 5% от всички първични тумори, възникващи в костите. Хордома засяга повече мъже, отколкото жени (съотношението мъже:жени е 1.5:1). Средната възраст на пациентите с този вид заболяване е 58 години. То е крайно непопулярно при хора под 30 годишна възраст.

Хордома

Най-често хордома възниква в основата на черепа, по продължение на гръбначния стълб и в кръста. Различното местоположение на тези тумори води и до вариации в симптоматиката. Точно тази вариация на симптомите и това, че туморите растат бавно често прави диагностицирането на хордома много трудно и отнема време.

50% от случаите на хордома са в сакрокоцигеалната област на гръбначния стълб, която е самата му основа, където се свързва с таза.

Други 35% се срещат в основата на черепа, където черепът се среща с гръбначния стълб (известен като сфено-окципитална област, често засягаща област на тилната кост, наречена кливус), а останалите 15% присъстват в гръбначния стълб, където се включват всички зони по основната дължина на гръбначния стълб

Кого засяга?

Хордома може да се появи при всеки, на всяка възраст, диагностициран е при пациенти от 3 до 95 години. Въпреки това, този рядък тип тумор е по-характерен при хора на възраст от 40 до 75 години, със средна възраст 58 години. Децата и юношите са много рядко диагностицирани с хордома и те представляват до 5% от случаите. Обикновено това са пациенти, при които заболяването възниква в черепа. Това се дължи на по-ранното проявяване на симптомите, което води и до по-ранна диагностика.

Симптоми и клинични признаци

Бавно растящия характер на хордома води до липсата на симптоматика при повечето пациенти до достигането на по-голям размер. Тъй като този вид тумор е позициониран в гръбначния стълб или в основата на черепа, в повечето случаи се намират до основни нерви. Следователно, някои от първите симптоми, които пациентите с хордома изпитват, могат да бъдат причинени от притискането на тумора върху тези нерви, причинявайки симптоми на нервна основа, известни като неврологични ефекти.

Неврологичните ефекти на хордома включват:

  • Изтръпване на крайниците;
  • Усещане за мравучкане;
  • Болка в гърба, врата или главата;
  • Потене;

Както вече беше упоменато, симптомите на хордома са вариативни поради местата, на които може да се появи. Често, тези симптоми не са точно определени и могат да имитират такива, подобни на по-често срещани заболявания. Именно това е причината хордома да се диагностицира по-трудно и да отнема повече време.

 Различните места на хордома и техните относителни симптоми са:

При наличие на туморно образувание в основата на гръбначния стълб (позната като сакрокоцигеална област)

  • Болка в долната част на гърба – обикновено е „тъпа“ и се влошава при седене;
  • Чувствителност в долната част на гърба;
  • Бучка в долната част на гърба;
  • Болка в краката;
  • Запек – поради натиска върху червата от тумора;
  • Загуба на контрол върху пикочния мехур – възможно е тумора да притиска пикочния мехур или да засяга нервите, които се свързват с него;

При наличие на туморно образувание в основната част на гръбначния стълб:

  • Болка;
  • Потене;

При наличие на туморно образувание във врата (позната като цервикална област):

  • Затруднено дишане;
  • Болка във врата;
  • Дрезгавост;
  • Затруднения при преглъщане;

При наличие на туморно образувание в основата на черепа (позната като сфено-окципитална област):

  • Главоболие;
  • Нарушено зрение – като двоен образ, затруднения при окусиране на движещ се предмет;
  • Парализа на лицеви нерви причиняваща аномалии при преглъщане, говор и движение на очите;
  • Гадене;

Чувства на остра умора;

Типова хордома

Съществуват три вида хордома – класическа хордома ( позната и като стандартна хордома), хондроидна хордома и дедиферентна хордома.

Класификацията е направена на базата на това как изглеждат тези тумори на образната диагностика и под микроскоп. Точният вид на хордома може да бъде определен от радиолога (който анализира резултатите от образните изследвания) или от патолога (който микроскопски анализира вида на клетките на тумора извлечени чрез биопсия).

Трите типа хордома са:

  • Класическа/Стандартна хордома – най-често срещания тип хордома, формираща около 80 – 90% от всички случаи;
  • Хондроидна хордома – този тип представлява между 5 и 15% от всички случаи на хордома и в повечето случаи се формира в основата на черепа. Този вид има някои прилики с по-често срещания вид първичен рак на костите хондросаркома (който е тумор, който се формира в хрущяла). Приликата се дължи на това, че хондроидния хордома е съставен от хордомни клетки и анормални хрущялни клетки;
  • Дедиферентна хордома – представлява по-малко от 5% от всички случаи на хордома. Въпреки това, този тип е по-агресивна форма. Дедиферентната хордома може да възникне във всички части на гръбначния стълб или черепа, но най-често се формира в основата на гръбначния стълб, областта на кръста;

Хордома може също така да бъде класифицирана и като „случайна“ или „фамилна“.

  • Случайна хордома – това са случаите, в които хордома възниква при човек, който няма фамилна анамнеза. Този вид е по-често срещан от фамилната хордома;
  • Фамилна хордома е много рядка. При този вид, няколко члена на едно и също семейство имат или са имали хордома. В някои от тези семейства пациентът наследява допълнителни копия на ген, наречен brachyury, който е свързан с развитието на хордома;

Причини, рискови фактори и терапевтични цели при хордома

Известно е, че почти всички случаи на хордома се появяват на случаен принцип без установена причина. Въпреки това съществуват известни доказателства, според които определени гени могат да въздействат на възникването и развитието на хордома. Като допълнение, в някои изключително редки случаи, е възможно в резултат на генетични рискови фактори да се появи хордома в няколко члена на едно и също семейство (позната като фамилна хордома).

Някои причини и рискови фактори, които повишават възможността от поява на хордома са:

  • Brachyury – при случаите на хордома има необичайно високи нива на протеин наречен „brachyury“, който обикновено се намира в нотохордните клетки, предшественик на гръбначния мозък. Генът brachyury (наричан още TBXT), който кодира протеина brachyury, участва в контролирането на поведението на клетките по време на човешкото развитие. Обикновено, след приблизително 12 седмици, когато неговата биологична задача е завършена, генът TBXT се изключва. Ако TBXT се реактивира в зряла възраст, това може да допринесе за неконтролирания растеж на клетките и развитието на рак.

Много пациенти с хордома имат генна нередност, известна като мутация, в гена brachyury, която може да бъде свързана с развитието на хордома както при фамилни, така и при случайни форми на тумора.

Смята се, че ако се наследи копие на гена brachyury, то би могло да е отговорно за фамилната форма на хордома в повечето случаи.

Резултатен подход за намирането на нов тип терапии за лечение на ракови заболявания и по- специално на хордома, би било пълното изключването на гена TBXT, неговото деактивиране или разграждането на протеина на brachyury.

  • Рецепторни тирозин кинази (RTKs) – са клас протеини, участващи в посредничеството на комуникацията между клетките и контролират много сложни биологични функции като клетъчен растеж, пролиферация1, движение, метаболизъм и др. Добре известно е, че те са силно изразени при различни видове рак, включително хордома. Тяхното анормално присъствие и активиране ги прави желана терапевтична цел, тъй като лекарствата, които ги инактивират, могат да се използват за борба с рака.

RTK, които присъстват в големи количества в хордома, са рецепторът на тромбоцитния растежен фактор (PDGFR), рецепторът на епидермалния растежен фактор (EGFR), и двата протеина получават сигнали от кръвния поток и съседните клетки, за да активират растежа и деленето на клетките, което в крайна сметка води до неконтролиран растеж на ракови хордомни клетки.

  • Туберозна склероза (TSC) е рядък синдром водещ до растеж на анормална тъкан в основните органи. Това води до обриви по кожата и проблеми в бъбреците, сърцето и нервите.

TSC синдрома се причинява от мутацията в гените известни като TSC1 или TSC2. Тези мутации са в резултат на липсата на контрол на клетъчния растеж и пролиферация. Това е онзи безконтролен клетъчен растеж, който причинява ракови заболявания и в този случай до хордома.

70% от случаите на TSC синдром се диагностицират в детска възраст, като според данни от изследвания мутацията на гените TSC1 и TSC2 са свързани с развитието на детска хордома.

Мутациите в TSC1 и TSC2 водят до активиране на PI3K/Akt/mTOR протеини, което от своя страна намалява смъртта на раковите клетки и насърчава растежа и пролиферацията на раковите клетки. Лекарствени молекули, които спират mTOR, PI3K или Akt, се считат за потенциална терапевтична опция, тъй като те могат да намалят клетъчната пролиферация на хордома и да предизвикат клетъчна смърт.

  • Васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) е сигнален протеин, който стимулира растежа на кръвоносните съдове от вече съществуващи, този процес, известен като ангиогенеза, обогатява кръвоснабдяването на тумора, снабдявайки го с хранителни вещества и кислород и улеснява метастазирането.

VEGF и протеините, с които въздейства, познати като VEGF рецептори, присъстват в големи количества при случаите на хордома. Мутациите в TSC1 и TSC2 водят до активиране на PI3K/Akt/mTOR протеини, което от своя страна намалява смъртта на раковите клетки и насърчава растежа и пролиферацията на раковите клетки.

VEGF е терапевтична цел за случаите на хордома и агентите, които деактивират самия VEGF или VEGF рецептора (VEGFR1 и VEGFR2) – инхибитори на ангиогенезата – се считат за потенциални методи за лечение на хордома.

Производството на VEGF се стимулира от състояния на ниски нива на кислород (hypoxia), които често се проявяват при солидните тумори. Протеин, наречен Hypoxia-inducible Factor 1-alpha (HIF1a), който играе ключова роля в стимулирането на клетъчните отговори на среда с ниско съдържание на кислород и е отговорен за производството на VEGF, HIF1a също се счита за терапевтична цел при хордома.

  • Инхибитори на имунната контролна точка

Взаимодействието между Програмиран протеин за клетъчна смърт1 (Programed Cell Death Protein1 (PD-1)) и неговите лиганди PDL-1 и PDL-2 играе ключова роля в потискането на имунната система. Това е нормална част от нашата имунна система и е предназначена да избягва постоянни „прекомерни реакции“. Раковите клетки се възползват от този механизъм, за да избегнат атаката на имунните клетки, които при нормални обстоятелства биха ги унищожили.

Инхибиторите на имунната контролна точка разрушават интеракцията между PDL-1 (на раковата клетка) and PD-1 (на повърхността на T-клетките), позволявайки на имунните клетки да разпознаят и атакуват раковите такива. В момента се правят клинични изследвания на този тип имуно-терапия за лечението на редица ракови заболявания, включително и костни саркоми.

Агенти като Nivolumab, които блокират PD-1 на повърхността на имунните клетки, могат да предотварят тяхното свързване с PDL-1 и се смятат за потенциални терапевтични агенти при лечението на хордома.

  • Епигенетични цели

Промените в начина на проявяване на генетичния код, без промяна на последователността на ДНК кода, са познати като епигенетични модификации. В раковите клетки тези промени могат да доведат до активиране на туморни промотиращи гени (онкогени) и заглушаване на туморните супресорни гени.

Трите основни епигенетични механизма включват ДНК метилиране, хистонови модификации посттранскрипционна генна регулация чрез некодираща РНК (miRNA). И трите се намират в хордома и водят до растеж и пролиферация на туморни клетки.

Хистоните са протеини, участващи в навиването и агрегацията на ДНК в по-плътните структури в хромозомите. Модификацията на хистоните се спомага от определени протеини, например Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2). Инхибитори на EZH2 като Tazemetostat се изследват като потенциални терапевтични лечения за хордома

Как се диагностицира?

Всички пациенти със съмнение за първичен рак на костите се изследват по един и същи начин. Целта на този материал е да даде информация за специфичните детайли при диагностицирането на хордома и да бъдат представени други състояния, които могат да изглеждат диагностично подобни.

Посещение при лекар

Симптомите на хордома не са специфични и зависят от точното местоположение на тумора. Пациентите често се оплакват от болка в гърба, която лесно може да бъде пренебрегната и това да доведе до забавяне в поставянето на диагнозата. Правилната диагноза е изключително важна за планирането на правилното лечение и последваща грижа.

Обикновено първата стъпка в диагностицирането на първичен рак на костите е посещение при личния лекар. Съмненията за подобно заболяване са съпътствани с клинични изследвания, рентген или скенер. Силно препоръчително е пациента да бъде препратен към специалист по костни ракови заболявания за второ мнение и потвърждение на диагнозата.

Други вид изследвания за потвърждение на наличието но хордома са: Рентген, Компютърен томограф (CT), ЯМР, биопсия на костта и кръвни изследвания.

Детайли относно типовете изследвания:

  • Рентген, Компютърен томограф, ЯМР (ядрено-магнитен резонанс) не могат дефинитивно да диагноситцират хордома. Въпреки това, тези изследвания могат да дадат важна информация относно местоположението на тумора, стадия му и може да покажат дали хордома се е разпространил на други места в тялото;
  • Биопсията е специална процедура, при която се взема малка проба от тумора, за да може да бъде изследван под микроскоп. Най-често се използва иглена биопсия, което изисква вкарването на игла в тумора и изваждането на малка проба от засегнатата тъкан в костта. Взимането на биопсия от костта може да бъде използвано за потвърждение на диагностицирането на хордома, но в някои случаи, ако местоположението на тумора е в основата на черепа, това може да бъде съчетано с извършване на операция за премахване на тумора;

Няма универсално правило за типа на биопсията, начина на взимане на пробата и това дали тя ще бъде направена преди или по време на операцията за премахване на тумора. Всеки случай е индивидуален и как да се подходи се решава от мултидисциплинарния екип провеждащ лечението.

Резултатите от биопсията могат да отнемат до 2 седмици, за да бъдат анализирани и да позволят на лекарите да потвърдят наличието на хордома и нейния под-тип.

Алтернативна диагноза

Когато се диагностицира хордома е много е важно да се елиминира наличието на други възможни заболявания или състояния на организма, които имат подобни признаци, симптоми или диагностични прояви като тези на хордома.

В някои случаи, след биопсията, е възможно времето за потвърждението на диагнозата – първичен рак на костите да е много дълго. Причината е че този тип заболявания са много редки и понякога е трудно да бъдат идентифицирани.

Има редица състояния, които имат симптоми близки до тези на хордома. Тук ще посочим само някои от тах:

Доброкачествен нотохордален клетъчен тумор (Benign Notochordal Cell Tumour – BNCT) – това са не-ракови тумори, които са с подобно местоположение като хордома. Те често се подлагат на допълнителни изследвания, за да се гарантира, че е изключено наличието на ракова хордома. За разлика от хордомите, BNCT не причиняват разрушаване на костите в заобикалящата област, което позволява на ЯМР и CT сканиране да се разграничат двата тумора. Може да е трудно да се каже със сигурност дали лезията е BNCT или хордома само при сканиране, така че понякога е необходима биопсия, за да се изключи хордома, но няма да е необходима във всеки случай.

Метастатичен карцином – ракът, който се разпространява от една област на тялото, за да образува тумор в друга област на тялото, е известен като метастатичен карцином. Много ракови заболявания се разпространяват в костите, включително тези от гърдата, белия дроб, простатата и бъбреците

Хондросарком – друг вид първичен рак на костите;

Остеосарком – друг вид първичен рак на костите;

Гигантски клетъчен тумор на костта – не-раков тумор, който се появява в костта;

Лечение

Обикновено хордома не се повлиява на конвенционалната лъчетерапия и цитотксична химиотерапия. Основната терапевтична опция е операцията. Въпреки това, сложната анатомия на гръбначния стълб и относително големият туморен обем често правят чистата хирургична резекция предизвикателство, което води до висок процент на локален рецидив и далечни метастази. Следователно са необходими нови терапевтични стратегии за подобряване на преживяемостта на пациентите и подобряване на качеството им на живот

Този тип раково заболяване е от видовете получил голямо изследователско внимание. Учените работят за разработване на усъвършенствани техники за лъчетерапия и целеви лечения на специфични генни промени, протичащи в тумора, за да подобрят лечението на хордома.

Операция

Както при повечето случаи на първичен рак на костите, основния метод за лечение на пациентите с хордома е операция. Бавно растящия характер на този тип тумори и ниският риск от разпространение в други части на тялото прави хирургичното им отстраняване предпочитан метод за лечение. Отстраняването на тумора заедно с малко количество здрава тъкан намалява риска от връщане на тумора на по-късен етап и гарантира, че всички ракови клетки са отстранени от зоната. Тази процедура е известна като вземане на „широк хирургическо поле“.

За съжаление, местоположението на хордома често прави трудно планирането на хирургичното поле. Хордома се появяват в гръбначния стълб и в основата на черепа и често са в близост до основни нерви, структури и критични органи. Ако тумора се намира в основата на черепа, то често операцията се прави с използването на тръба през носа – познато като ендоскопия. Местоположението на тумора може и да означава, че не винаги е възможно да се отстрани и граница от здрава тъкан около него.

Пълното хирургично отстраняване на хордома предлага най-добрия шанс за контролиране на раковото заболяване. Въпреки това, тъй като около тези тумори и близките критични структури няма много място, туморът често се отстранява и се провежда лъчетерапия за унищожаване на всички останали ракови клетки в зоната. Следователно хирургията, последвана от лъчетерапия, предлага възможно най-добрия контрол на хордома и намалява вероятността туморът да се върне на по-късен етап.

В някои случаи, поради местоположението на тумора, операция не е възможна и трябва да бъде приложено алтернативно лечение. Тъй като хордома обикновено е разположена в гръбначния стълб, операцията може да даде отражение върху функционалността на долния крайник, пикочния мехур или червата на пациента. Следователно ползата от операцията трябва да бъде оценена заедно с възможните рискове и странични ефекти.

Лъчетерапия

Лъчетерапията се използва след операцията, за да гарантира, че всички ракови клетки в засегнатата зона са унищожени. Обикновено този терапевтичен метод не се използва самостоятелно, тъй като са необходими много високи дози лъчетерапия, за да убият раковите хордома клетки.

Тази висока доза лъчетерапия може да увреди нервите, които са в близост до тумора, така че този метод обикновено се използва само когато операцията не е опция. Операцията не е възможна ако тумора е в неоперативна зона или ако предходна хирургична процедура не е дала нужните терапевтични резултати.

В допълнение, лъчетерапията може да бъде от полза за пациентите като форма за лечение на симптоми и болка – наричана „палиативна лъчетерапия“

Протон терапия

Терапията с протонни лъчи (PBT) е вид лъчетерапия, която използва лъчи от „протони“ (енергизирани частици), вместо рентгенови лъчи (фотони), които се използват в конвенционалната лъчетерапия. Тя е по-целенасочена от конвенционалната лъчетерапия, така че нанася по-малко увреждане на здравата тъкан около тумора и други органи. Това е подходящо за някои първични ракови заболявания на костите, където ракът е близо до критична част от тялото, като гръбначния мозък.

Разликата между протон терапията и лъчетерапията

Протон терапията е целенасочена към тумора. Това означава, че е възможно третирането на зони близо до много чувствителни структури като гръбначния мозък. Като цяло този метод щади здравите клетки, които са в близост до засегнатото от тумора място. Това е особено важно пир лечението на деца, чиито тела и структура все още се изграждат.

За кого е подходяща?

Основното предимство на протон терапията, е че може да насочи по-точно лъчите. Това е особено полезно за деца и юноши с първичен рак на костите, тъй като избягва увреждането на здрави, развиващи се тъкани и се смята, че намалява риска от вторични злокачествени заболявания по-късно в живота.Who might benefit from it?

За възрастни се счита за полезен при тумори в области, където околните тъкани са силно чувствителни към въздействието на радиацията. Например първичните ракови заболявания на костите в рязко дефинирани области като саркоми на Юинг, остеосаркоми на гръбначния стълб или таза, както и хордоми.

Странични ефекти

Едно то ключовите предимства на протон терапията в сравнение с конвенционалната лъчетерапия е че е по-целенасочено. Нанася по-малко щети на здравите тъкани около тумора и останалата част от мозъка. Това означава, че предизвиква по-малко странични ефекти, но има няколко, които не са обичайни.

Следните странични ефекти обикновено са временни и често изчезват след приключване на лечението:

  • Умора;
  • Зачервяване, което наподобява слънчево изгаряне – това може да се появи в областта, където е насочен протонният лъч;
  • Загуба на коса;

Химиотерапия

Химиотерапията е използването на лекарства за унищожаване на раковите клетки в тялото. Този начин на лечение се използва при много видове рак и навлиза в кръвния поток, за да се насочи към ракови клетки, които може да са се разпространили другаде в тялото.

Като цяло, хордома не се повлиява от лечение с химиотерапия и по тази причина не се използва често така, както се използва при лечението на други видове ракови заболявания. Изключение прави варианта познат като дедиферентна хордома.

Дедиференцираните хордоми са висок стадии тумори, които съставляват само 5% от всички случаи на хордома. Този тип тумор често е чувствителен към химиотерапия и затова лекарствата могат да се използват като част от лечението.

Таргетна терапия

Има текущи изследвания за разработването на целеви лекарствени терапии, които са насочени към специфична молекула, която може да бъде свръхекспресирана или мутирала при този вид рак, а не в здрави клетки. Разработването на целеви лекарствени лечения може да помогне за подобряване на преживяемостта при пациенти с хордома.

Изследователите са идентифицирали специфични гени, които показват повишени нива на експресия и активност в хордома. Тези специфични гени могат да се превърнат в „молекулярни мишени“ за целеви лекарствени лечения, които имат потенциала да бъдат по-безопасни и по-специфични от конвенционалните химиотерапевтични средства.

Основните молекулярни цели на хордома, които са идентифицирани, са:

Рецептор на растежен фактор, произведен от тромбоцити (PDGFR):

PDGFR е протеинов рецептор, който иницира растежа и прогресията на много ракови заболявания. 70 – 75% от случаите на хордома показват наличие на PDGFR във високи дози. Към този протеинов рецептор е приложено лекарство познато като Иматиниб (Imatinib). Клиничните изпитания с този медикамент при пациенти с хордома показват известен успех и намаляване на размера на тумора. Въпреки това, отговорът към Иматиниб често е краткотраен и променлив и затова продължават по-нататъшни клинични изпитвания в тази област.

Рецептор за епидермален растежен фактор (EGFR):

PDGFR е протеинов рецептор, който иницира растежа и прогресията на много ракови заболявания. 70 от случаите на хордома показват наличие на EGFR във високи дози.

EGFR може да бъде директно атакуван с различни лекарства, като Ерлотиниб, Цетуксимаб и Гефитиниб 10 (Erlotinib, Cetuximab and Gefitinib10). При проведени тестове в малка група от пациенти с хордома, Ерлотиниб показва някои обещаващи резултати в стабилизиране на заболяването. Въпреки това са нужни повече клинични изпитания, за да определят дали Ерлотиниб или друго лекарство насочено към EGFR може да бъде използвано в бъдеще като стандартно лечение на хордома.

Синитиниб (Sunitinib) е лекарство, което е насочено и към двата EGFR и PDGFR. Бил е тестван в малка група пациенти с хордома и някои от тях са реагирали добре на лечението. Бъдещи клинични проучвания ще покажат дали Синитиниб може да се използва в бъдеще за лечение на пациенти с хордома.

Освен това, наред с EGFR и PDGFR, се изследват и други протеини, участващи в развитието на хордома . Те включват; инсулиноподобен рецептор на растежен фактор (IGF-1R), който присъства в 76% от хордомите, съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) и STAT3.

В крайна сметка целевите терапии са в ранните етапи на развитие и въпреки че са необходими допълнителни експерименти, резултатите, наблюдавани досега, са обещаващи

Въздействие на заболяването в дългосрочен план

Резултатът при пациенти с хордома е много зависим от стадия на тумора, местоположението и вида му.

Въпреки че е малко вероятно хордома да се разпространи, връщането на тумора на по-късен етап (известно като рецидив) е голям фактор за влошаване на прогнозата на пациентите с хордома и най-важният фактор, който трябва да се вземе предвид при определяне на прогнозата на пациента. Успехът или неуспехът на хирургичното и лъчетерапевтичното лечение при унищожаването на всички ракови клетки в тялото корелира с процента на преживяемост на пациентите; това е така, защото всички туморни клетки, останали след лечение, стават способни да растат отново и да образуват нов тумор.

В крайна сметка, ранната диагноза е от ключово значение за постигане на по-добър контрол на тумора и намаляване на риска от рецидив.


1Увеличаване броя на клетки, изграждащи дадена тъкан, вследствие на тяхното делене и нарастване. Може да бъде както израз на физиологично състояние, така и изява на патологичен процес.